在過去十年中，一種新型的抗癌療法---免疫療法---取得了巨大的成功，這是一種通過激活人體自身免疫系統來攻擊癌細胞的療法。其中的一種免疫療法稱為嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T細胞）免疫療法，已經在某些癌癥病人身上取得了喜人的療效，而兩種CAR-T細胞免疫療法（Kymriah和Yescarta）已經被美國FDA批準用于治療急性成淋巴細胞性白血病和大B細胞淋巴瘤。盡管取得了如此巨大的成功，但是科學家們仍然沒有*搞清楚CAR-T細胞發揮功能的機制。如今，在一項新的研究中，來自美國莫菲特癌癥研究中心的研究人員解決了這個問題，并闡明了CAR T細胞發揮作用的具體機制

CAR-T細胞免疫療法是一種*的免疫療法：首先收集和分離患者血液中的T細胞，在實驗室中對分離后的T細胞進行僅修飾，從而給它們添加一種CAR的特殊受體用于識別癌細胞。這些經過基因修飾的T細胞會在體外進行培養和增殖，后被灌注回相同的患者體內。

對T細胞中進行基因修飾已經被多個課題組加以優化以讓它們發揮的抗癌免疫反應。其中一個被插入到T細胞中的基因是T細胞受體（CD3ζ）的一部分，此外還包括其他的共刺激分子，的第三代CAR包括了多個共刺激分子受體。但是一些研究表明嵌入多個共刺激分子受體并沒有讓第三代CAR-T細胞的療效增強。此外，其它的基因修飾則聚焦于CAR受體的結構設計，比如將CAR受體結合在細胞表面上的區域。但是迄今為止，人們都還不清楚這些不同的基因修飾和結構設計會對生物學信號及T細胞反應產生怎樣的影響。

考慮到CAR-T細胞免疫療法的應用越來越廣泛，這些研究人員認為理解這些療法在病人體內發揮作用的具體機制至關重要。為了更好地理解CAR-T細胞如何發揮效應，他們使用了一系列基于蛋白組學的手段去比較靶向癌細胞上相同分子但是胞內設計和抗癌活性不同的CAR-T細胞。他們發現第二代和第三代CAR受體可以結合一系列分子，其中的一些分子甚至具有相反的功能。重要的是，只有第二代CAR受體能夠刺激類似于自然版本的CD3ζ的表達。他們發現第二代CAR受體的這個活性依賴于胞內區域的結構設計，而與共刺激分子受體或者結合區域的結構無關。此外，通過詳細的磷酸蛋白組學分析，他們發現與第三代CAR受體相比，第二代CAR受體能夠更有效地激活下游信號分子。

這些結果表明第二代CAR受體可以激活其它來源的CD3信號，這也許導致了更強烈的信號和更有效的抗癌效應。通過系統分析與CAR受體相互作用的信號蛋白及不同CAR受體結構激活的信號通路，這些研究人員能夠提供新工具用于開發功能更可控的新CAR受體。