酶cGAS可檢測細胞質中的微生物DNA，以觸發先天性免疫反應。cGAS還可感知細胞質中的自身DNA，以促進無菌性炎癥和細胞衰老。cGAS以序列無關的方式與雙鏈DNA結合，cGAS與DNA之間的多價相互作用導致它們的液-液相分離，并在產生的液滴中激活cGAS。一旦被激活，cGAS就會催化環GMP-AMP（cGAMP）的合成，cGAMP是激活STING基因的第二信使分子，從而誘導I型干擾素和其他免疫介質表達。矛盾的是，很大一部分cGAS與染色質緊密結合，特別是在有絲分裂期間的核膜破裂時。在有絲分裂過程中，cGAS的活性是如何被調控的，目前還不太清楚。

越來越多的證據顯示cGAS存在于細胞的細胞質和細胞核中。在細胞核中，cGAS通過與形成核小體核心的組蛋白結合而與染色質附著在一起；這種相互作用已被證明能抑制染色質DNA對cGAS的激活。然而，目前還不清楚是否存在額外的機制來調節cGAS的活性，特別是在細胞周期轉換期間。特別是，當細胞進入有絲分裂時，核膜解體，使細胞質cGAS與染色體混合在一起。在細胞周期的不同階段，直接測量cGAS的活性和翻譯后修飾，可能會揭開cGAS調控的機制，從而更好地理解細胞如何防止染色質DNA無意中激活cGAS，不然這種激活可能導致炎癥和自身免疫反應。

這些作者進一步發現，當細胞進入有絲分裂時，cGAS在它的無序的、帶正電荷的N端被Aurora激酶B和其他激酶高度磷酸化，該N端對DNA結合和液相分離非常重要。模擬N端高度磷酸化的突變破壞了cGAS的活性，而阻斷高度磷酸化的突變導致干擾素刺激基因的表達增強。

細胞周期轉換過程中cGAS活性的調節。圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.abc5386。

這些作者還開發了一種分裂的綠色熒光蛋白（GFP）互補法來檢測cGAS的寡聚化。與染色質結合的cGAS不能寡聚化，這闡明了染色質結合如何抑制活細胞中cGAS的活性。他們發現，在染色質結合方面存在缺陷的cGAS突變體被染色質DNA激活的方式依賴于未磷酸化的N端，這突顯了cGAS N端在感知染色質DNA中的重要性。

出乎意料的是，cGAS N端的缺失暴露了一個隱秘的線粒體定位序列，該序列將cGAS定位到線粒體基質，在那里，線粒體DNA激活了cGAS。這一結果解釋了為什么缺乏N端的cGAS具有組成性活性。

這些研究結果共同揭示了高度磷酸化和染色質結合并行發揮作用，從而在有絲分裂期間抑制cGAS的活性。

由此可見，這項研究給出了直接證據表明cGAS活性在有絲分裂過程中通過兩種機制受到抑制：N端高度磷酸化和抑制cGAS寡聚化的染色質結合。這兩種機制都會阻止cGAS發生相分離形成液滴，而在液滴中cGAS可以有效地合成cGAMP。這種自動防故障的抑制機制使得cGAS在正常的細胞周期轉換過程中保持沉默，從而可能避免產生針對細胞核DNA的自身免疫反應