自從化學(xué)家保爾·埃爾利希歷經(jīng)605次失敗，終于發(fā)明了“606”之后，這一抗菌藥物成功征服了錐蟲導(dǎo)致的“睡眠病”和梅毒螺旋體所致的“梅毒”，從而揭開了抗生素治療的新篇章。
下一代抗菌藥物何時(shí)問世，成為歐洲化學(xué)家們爭先恐后爭奪的榮耀。
很多科學(xué)家紛紛“跟風(fēng)起哄”，造出了不少抗原蟲病的藥，如抗瘧疾藥就是黃色染料阿的平等。同時(shí)，科學(xué)家繼續(xù)尋找能與蛋白質(zhì)結(jié)合的毒物，試圖征服細(xì)菌。可惜，所得藥品不是在活體內(nèi)對病菌無效，就是毒性太大而無法應(yīng)用。
在科研全面處于停滯的狀態(tài)時(shí)，通常有些*的天才能夠開創(chuàng)一個(gè)與眾不同的局面。而對于新一代抗菌藥物的研發(fā)，也是再次見證了天才們的“*腦”。
用女兒試藥，*科學(xué)家鋌而走險(xiǎn)
說起這一新藥，與制藥業(yè)“百年老店”拜耳有關(guān)。可能很多人知道拜耳和*，但是未必知道拜耳曾在化工領(lǐng)域*。
當(dāng)然，日后很多化學(xué)藥的*，都是從化工產(chǎn)品起家的。來自拜耳的科學(xué)家格哈德·多馬克也在和實(shí)驗(yàn)室的同事一起開發(fā)新的藥物。就如同那個(gè)年代的科學(xué)家一樣，他們先后合成了1000多種偶氮化合物，屢試屢敗。
有了“606”的傳奇在前，其實(shí)失敗1000次也不算什么。堅(jiān)持到zui后，果然有成果。
1932的年圣誕節(jié)，奇跡出現(xiàn)了！當(dāng)他把一種在試管試驗(yàn)中沒有抗菌作用的某種桔紅色化合物灌給已感染的小白鼠之后，這些小白鼠不但沒死，反而日漸康復(fù)。各種器官也沒有受到損傷。
接著，他又研究了它的毒性，發(fā)現(xiàn)小白鼠和兔子的可耐受量為500mg/kg，更大的劑量只引起嘔吐，這說明毒性很小。
這種桔紅色的化合物由一種偶氮染料和一個(gè)磺胺基結(jié)合而成。1908年就能人工合成了，是一種染料，使紡織品雖經(jīng)洗曬而并不褪色，商品名“百浪多息”。這也就是日后衍生出一個(gè)龐大品類家族的抗菌藥物磺胺。
此時(shí)，他的女兒手指感染，腫脹，全身高燒。城里zui的醫(yī)生用盡了各種良藥，都無效果，接下來可能發(fā)展為敗血癥。他別無選擇，只能孤注一擲，將此藥注射給垂死的女兒。*科學(xué)家的*舉動也許感動了上蒼，奇跡出現(xiàn)了，女兒的病情逐漸穩(wěn)定，并zui終*。
不過直到1935年，多馬克總結(jié)了8年來的艱辛工作，特別是對“百浪多息”的研究，才在《德國醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了題為《細(xì)菌感染的化學(xué)治療》的論文。文章準(zhǔn)確的論述，嚴(yán)格的測定方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，以及所附的受感染動物的顯微照片，使讀者心悅誠服。
1939年，多馬克與赫格勒合寫了專著《細(xì)菌感染的化學(xué)治療》。同年，獲諾貝爾獎(jiǎng)。
沒有，拜耳痛失好局
對于磺胺的研發(fā)，一直有一個(gè)業(yè)界的“公案”。就是多馬克為何遲了三年才發(fā)表論文。很多人猜測，這一拜耳公司的策略有關(guān)。拜耳公司可能想把這一結(jié)果保密直到他們把這個(gè)新藥的準(zhǔn)備好。然而事實(shí)并不是這樣的。
發(fā)現(xiàn)新的抗菌藥的消息慢慢傳了出去。法國巴斯德研究所的研究人員得到信息后曾經(jīng)找拜耳公司索要一些新藥的樣品，然而被拒絕了。
這個(gè)小組居然自己合成出了百浪多息。他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥經(jīng)代謝降解成兩個(gè)部分：一個(gè)是三氨基苯，就是產(chǎn)生紅色的染料基團(tuán)；一個(gè)是對氨基苯磺酰胺，后來被稱為磺胺，是藥物的活性成分。于是磺胺藥物的秘密就這樣被揭開了。
關(guān)于“百浪多息”的作用機(jī)理，巴斯德研究所的特雷夫埃夫婦及其同事的研究結(jié)果是：“百浪多息”在體內(nèi)能分解出對氨苯磺胺，它在化學(xué)結(jié)構(gòu)上和細(xì)菌生長繁殖所必需的對氨基苯甲酸十分相似，被細(xì)菌吸收，卻起不到應(yīng)有的作用，從而抑制細(xì)菌繁殖。
其實(shí)拜耳一開始就發(fā)現(xiàn)磺胺可能會打水漂，因?yàn)樯暾埵且患缀醪豢赡艿氖虑椋驗(yàn)椋前贩肿釉缬?908年就被澳大利亞化學(xué)家保羅？蓋爾莫合成并在他的博士論文里報(bào)道過了。當(dāng)時(shí)它被用來做為一種染料的中間分子，有關(guān)它的在多馬克開始他的研究前就已經(jīng)過期了。
所以由于沒有的限制，這一消息泄露出來后很多的制藥公司爭相開始研發(fā)磺胺類藥物。據(jù)估計(jì)，從上世紀(jì)30年代末到40年代初，有五千多種磺胺分子被合成出來進(jìn)行研究，但是只有約二十種有藥用價(jià)值。這些藥中有*，*，*，對肺炎，葡萄菌感染，鏈球菌感染以及痢疾等疾病有很好的療效。
沒有的限制，磺胺變得很便宜，廉價(jià)的好藥為抗菌治療提供了強(qiáng)有力的武器。它拯救了許多病人的生命，包括小富蘭克林·德拉諾·*（富蘭克林·*總統(tǒng)之子）和在非洲戰(zhàn)場上患上肺炎的溫斯頓·丘吉爾。
成也磺胺，敗也磺胺
“成也蕭何敗蕭何”，這是一句辛棄疾宋詞中的經(jīng)典名句。這句話套在磺胺身上也很傳神。首先吃磺胺虧的就是多馬克，雖然救下了女兒，他本人也得到了諾貝爾獎(jiǎng)。但是，當(dāng)時(shí)的納粹德國政府不允許他去親英的瑞典領(lǐng)獎(jiǎng)。這位科學(xué)家直到第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后的1947年才得到了諾貝爾獎(jiǎng)?wù)隆Ｒ驗(yàn)殄e(cuò)過時(shí)間太久，瑞典**取消了他沒有領(lǐng)到的獎(jiǎng)金。
具有諷刺意味的是，這些磺胺藥zui初在給人類帶來福音的同時(shí)也帶來了悲劇。1937年，美國田納西州的一家小醫(yī)藥公司S.E. 麥森吉爾公司認(rèn)為液體磺胺可能更有市場，于是配制了一種磺胺酏劑。不幸的是他們使用了乙二醇作為溶劑。而乙二醇是一種有毒的化學(xué)試劑。他們沒有進(jìn)行任何試驗(yàn)就把這種藥劑投入的市場。
結(jié)果導(dǎo)致了108人死亡的悲劇，其中大多數(shù)是兒童。麥森吉爾公司很容易的就擺脫了法律責(zé)任。由于沒有相應(yīng)的法律，美國食品*只能以濫用標(biāo)簽為由對該產(chǎn)品進(jìn)行查處——即所謂的“酏劑”應(yīng)該被定義為可溶于酒精的藥物，而非乙二醇。結(jié)果麥森吉爾公司只支付了一萬六千美元的罰款了事。
這一次酏劑的悲劇并沒有影響磺胺藥物的藥效被大眾所接受。作為*出現(xiàn)之前的*抗菌藥，磺胺類藥物繼續(xù)得到巨大的發(fā)展。1937年，光美國磺胺類藥的產(chǎn)量是35萬磅，而到了1940年就翻了一翻。到了1942年，這個(gè)產(chǎn)量就超過了一千萬磅。這個(gè)產(chǎn)量的巨大增長的原因是因?yàn)槎?zhàn)的開始。磺胺藥成了zui重要的戰(zhàn)場急救藥物之一。在每一個(gè)美軍士兵的急救包里都一包磺胺藥粉。士兵們被告知在任何傷口上立即撒上磺胺粉以防止感染。
二戰(zhàn)后期，隨著以*為代表的新的抗生素藥物的出現(xiàn)，磺胺藥的發(fā)展減慢了下來，但是它的故事并沒有結(jié)束。
*不穩(wěn)定性、過敏性、耐藥性等缺點(diǎn)的暴露，磺胺類藥物再度受到關(guān)注，磺胺甲惡唑、磺胺甲氧嗪等中*磺胺類藥物也被開發(fā)出來。
現(xiàn)在，磺胺藥已經(jīng)成了一個(gè)系列，如：*能通過血腦屏障，從而對治療細(xì)菌性腦炎有效，磺胺甲基異惡唑?qū)δ蚵犯腥尽⒕〉男Ч芎茫两襁€是價(jià)廉好藥的*。XY-EL-MK1315c 猴基質(zhì)金屬蛋白酶原1(Pro-MMP-1)ELISA試劑盒說明書 Monkey Pro-MMP-1 (pro-Matrix Metalloproteinase 1) ELISA Kit
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