將人抗體結合位點外翻可抵抗癌癥
在一項新的研究中，來自美國加州大學河濱分校的研究人員基于駱駝抗體和美洲駝抗體開發出一種新的有前景的抗癌療法：它高度特異性地阻斷存在缺陷的基質金屬蛋白酶（MMP）。相關研究結果于2016年12月13日在線發表在PNAS期刊上，論文標題為“Active-site MMP-selective antibody inhibitors discovered from convex paratope synthetic libraries”。
MMP是26個密切相關聯的蛋白酶（降解其他蛋白的酶）的統稱，這些蛋白酶在組織再生和其他正常的細胞過程中發揮著至關重要的作用。然而，當一種腫瘤生長時，某些MMP過量產生，從而允許癌細胞擴散到體內的其他部分。
在這項新的研究中，加州大學河濱分校伯恩斯工程學院化學與環境工程學助理教授Xin Ge和他的同事們開發出對MMP存在高度選擇性的治療性單克隆抗體，這意味著它們能夠結合到特定的MMP上，阻斷它的活性，同時不影響其他的MMP蛋白酶家族成員。構建這些人抗體是受到在駱駝科動物（包括駱駝和美洲駝）體內天然發現的抗體的啟發。
這些結果可能導致人們開發出新的療法---不僅是針對多種癌癥，而且也是針對因存在缺陷的蛋白酶而產生的其他疾病，如阿爾茨海默病、哮喘、多發性硬化癥和關節炎。
20多年來，科學家們一直在開發阻斷存在缺陷的MMP的藥物以便阻止癌癥起始和擴散。但是針對多種有前景的小分子開展的臨床試驗都失敗了—這主要是因為它們缺乏靶向存在缺陷的MMP同時允許“好的”MMP發揮它們正常的細胞功能所需的特異性。
Ge說，“臨床試驗失敗已教導我們選擇性的而不是廣泛性的抑制劑是開發成功的MMP療法所必需的，但是利用小分子抑制劑實現這種選擇性是非常困難的，這是因為MMP蛋白酶家族成員存在難以置信的保守性。因此，廣譜抑制劑在臨床試驗中失敗了的原因在于它們較低的總體療效和副作用。”
單克隆抗體因具有較大的更加特異性的結合位點而被視為小分子的一種替代性選擇。然而，迄今為止，科學家們一直在努力開發阻斷MMP的抗體，這是因為它們的結合位點之間缺乏相容性。
Ge說，“人抗體和MMP都具有凹形的---或者說埋藏的---結合位點，這使得它們之間的相互作用幾乎是不可能的。它們肯定不會結合在一起。”
這就是為何研究人員求助于在駱駝抗體和美洲駝抗體中發現的凸形的環狀結合位點，其中這些凸形的結合位點非常適合與這些凹形的MMP位點相互作用。他們利用在駱駝科動物中發現的凸形環狀結構化學合成出數十億個人抗體變體分子。通過對它們進行測試，他們鑒定出幾十種人抗體變體高度有效地阻斷MMP和降低癌癥在實驗室模型中擴散。
Ge說，“盡管我們不能夠直接在人體中使用駱駝或羊駝抗體，這是因為它們會導致免疫反應，但是如今，我們利用它們作為一種啟發構建出有前景的候選抗體來阻斷促進癌癥產生的MMP。”
