野生型KRAS基因的復制被認為是癌細胞中KRAS激活的手段之一，往往伴隨著患者存活率的下降。然而，野生型KRAS基因過表達與肺癌惡化之間的關系目前并不清楚。來自英國曼徹斯特大學的Michela Garofalo教授等人揭示了一種能夠響應KRAS的lncRNA（KIMAT1），后者在細胞內的水平與KRAS的水平存在高度相關性。進一步研究表明，KIMAT1作為MYC的靶標，能夠驅動肺臟腫瘤發生，而該效應是通過促進癌基因相關mRNA分子的加工以及抑制抑腫瘤相關miRNA的加工而達成的，DHX9與NPM1在此過程中扮演了相當重要的角色。
首先，研究者們對肺腺癌（LUAD）以及肺鱗癌（LUSC）患者來源的樣本進行了基因組水平的分析，發現其中KRAS的拷貝數均明顯高與正常群體。進一步分析表明，擁有較高KRAS拷貝數的肺癌患者村湖綠明顯低于正常拷貝數的肺癌患者。通過對KRAS誘導的lncRNA進行分析，作者發現其中高的是名為KIMAT1的分子。KIMT1全長912nt，編碼KIMT1的DNA序列位于21號染色體上，并且僅存在一個可變剪接體。此外，作者發現隨著KRAS表達水平的升高，KIMAT1的表達量也會有明顯上升，而沉默KRAS則會導致KIMAT1的表達量下調。這些結果表明KIMAT1受到KRAS的調節。
（圖1，鑒定與KRAS相關的lncRNA分子）
為了理解KIMAT1在腫瘤細胞中的表達的調節機制，作者進行了CHIP分析。結果顯示，編碼KIMAT1的啟動子區域富集了H3KEme3以及H3K27ac修飾，表明其處于高度活躍狀態。進一步分析發現該區域能夠特異性招募MYC蛋白。上述結果表明，KIMAT1的轉錄受到KRAS的影響，并且直接依賴于MYC的調節。
（圖2，KIMAT1轉錄受MYC的直接調控）
之后，作者對KIMAT1的作用進行了充分的研究。單分子原為雜交（FISH）以及細胞亞組分分離實驗結果表明，KIMAT1同時存在于細胞質與細胞核內。核酸干擾實驗結果顯示，KIMAT1的纏膜會影響癌細胞的存活，生長以及侵入性。在此基礎上，作者對KIMAT1的作用分子機制進行了深入研究。結果顯示，KIMAT1能夠與DHX9以及NPM1蛋白發生直接相互作用，該作用對維持后兩者的穩定性至關重要。KIMAT1以及其互作蛋白共同調節了KRAS下游的信號傳導過程，并最終影響癌細胞的生存增殖以及其它功能。
（圖3，KIMAT1對肺癌發生的促進作用）
綜上，作者揭示了一種新的KRAS下游效應lncRNA分子——KIMAT1以及其對癌細胞的調節機制，該發現對于肺癌的進一步研究以及靶向KRAS通路的藥物開發提供了新的思路。
